和记ag2022年欧洲肿瘤内科学会年会（2022 ESMO）刚刚落下帷幕，丰硕进展余热未散。大会期间，国际大型、多中心Ⅲ期随机对照试验（RCT）SHR-1310-Ⅲ-310研究（以下简称310研究）以优选口头报告（Proffered Late-Breaking-Abstract & Oral Presentation)形式重磅亮相，全球主要研究者（Global Leading PI）、南京金陵医院秦叔逵教授线上报告数据。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（双艾）一线治疗肝细胞癌（HCC），较索拉非尼取得了无进展生存（PFS）和总生存（OS）全面显著获益。310研究由此成为全球首个且目前唯一证实免疫联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗可为晚期HCC患者带来明显获益的国际多中心Ⅲ期研究，具有里程碑意义。
值此历史性时刻，中国医学论坛报携手恒瑞医药特邀310研究分中心PI、安徽省立医院荚卫东教授以外科视角解读研究数据，点评临床价值，指导未来方向。
六十余载光辉历程，继往开来重任在肩 可手术比例低、术后复发率高是两大重要挑战
荚卫东教授：中国肝脏外科事业历经六十余载发展，已取得长足进步。时至今日，尽管外科手术切除依然是肝癌最主要的治疗方式，但流行病学和肿瘤生物学依旧带来严峻的挑战。
其一，肝癌起病隐匿、进展迅速，我国70%~80%的肝癌患者初诊时已为中晚期，而其中可手术比例仅为15%~30%。其二，早期患者即使接受根治性手术，术后5年复发率仍高达40%~60%，严重制约了外科治疗效果和远期生存。
目前我国肝癌5年生存率为14.1%，若要达到《“健康中国2030”规划纲要》提出的2030年癌症患者5年生存率提升15%的目标，提升早诊早治率、降低术后复发转移率是取得突破的两大关键着力点。
荚卫东教授：310研究本次以ESMO年会中最具分量的LBA形式重磅亮相、并由Global Leading PI秦叔逵教授口头报告，足见突破性的价值和国际学术界的高度认可。本中心也有幸参与了该研究，倍感自豪。纵观2022年截至目前的各大国际会议， 310研究堪称肝癌领域最具突破性的进展。
其一，研究结果既具有全球代表性，也高度契合中国临床实践特征。研究纳入了来自13个国家和地区、共95家中心的543例患者，广泛的多中心入组、大规模的样本量使数据极具国际性指导意义。同时，亚洲人群占比82.7%，乙型肝炎病毒（HBV）阳性者占比76.5%，BCLC C期占比73%以上，这些都高度符合中国肝癌患者临床特征，具有良好的实践循证价值。
其二，PFS和OS双终点双阳性，不同亚组一致获益。双艾组（271例）PFS和OS均显著优于索拉非尼组（271例），双主要终点取得优异的双阳性结果，疾病进展风险和死亡风险分别降低48%和38%[中位PFS：5.6个月vs 3.7个月，风险比（HR）=0.52，95% 可信区间（CI）：0.41~0.65，P＜0.0001；中位OS：22.1个月vs 15.2个月，HR=0.62，95% CI：0.49-0.80，P＜0.0001]。22.1个月的中位OS水平与我前期的预测高度接近，双艾组合不负众望、再鸣惊人。亚组分析显示，亚洲或非亚洲人群、甲胎蛋白水平、BCLC B期或C期、有无肝外转移或大血管侵犯、既往局部治疗情况等关键亚组，均可从双艾方案中显著生存获益。
其三，强效缓解为成功转化治疗创造更多契机。双艾方案有效性亦表现不俗，客观缓解率（ORR）超过索拉非尼组的4倍（25.4% vs 5.9%），这是外科医生非常喜闻乐见的，高比例的深度缓解意味着更多的转化治疗机会，不可切除HCC患者有望转化为可切除，接受以外科为基础的多学科综合治疗，实现活得更长、活得更好。这对于《“健康中国2030”规划纲要》中目标的达成也意义非凡。
其四，双艾方案安全性良好，对后续治疗影响较小。除疗效以外，安全性也是外科医生关注的重点，患者具备良好的体力状态，后续才有机会接受外科手术等更多治疗。310研究中，双艾方案整体安全性良好，主要不良反应为高血压、谷草转氨酶（AST）升高、蛋白尿及谷丙转氨酶（ALT）升高等，发生率可接受，严重程度在可控范围内。
今年4月中国临床肿瘤学会（CSCO）指南更新时，“双艾”组合就被纳入了晚期HCC一线研究数据的公布将更加有力地推动国内临床实践的优化，并有望树立新的国际标准方案。
荚卫东教授：除了310研究以外，LEAP-002、Rationale 301研究也都在2022 ESMO中公布了数据。遗憾的是，虽同为探索PD-1单抗联合小分子TKI一线治疗的国际多中心Ⅲ期RCT，LEAP-002与310研究结局却截然相反，前者折戟沉沙（PFS、OS均未达到终点），后者大获全胜（双终点双阳性）。究其原因，LEAP-002研究在统计学设计、对照组设置、入组人群选择等多方面可能都存在缺陷，这也反衬了310研究设计的科学性。尽管仑伐替尼+帕博利珠单抗组与双艾组中位OS接近（21.2个月和22.1个月），但统计学和临床意义完全不同、不可比拟，正如本届ESMO年会中加州大学旧金山分校Helen Diller综合癌症中心R. Katie Kelley教授在专题报告——“A tale of two combinations”中所总结的，“despite similar effects，different outcomes”，因此，备受关注的“可乐组合”不可能成为国内外指南中的标准方案。
Rationale 301研究为非劣效性设计，尽管OS达到了终点，但PFS未能获得非劣效性结果，替雷利珠单抗组差于索拉非尼组。既往与之类似的Checkmate-459研究以失败告终。
联合治疗是肝癌系统治疗发展的重要方向。免疫联合小分子TKI组合中，在LEAP-002研究之前，COSMIC-312研究同样告败而终。因此，纵观肝癌一线靶免治疗全球探索历程，310研究的转折性胜利，具有开创性意义，使广大临床医生和患者重振信心，也重塑了一线治疗格局。
荚卫东教授：系统治疗已经贯穿肝癌治疗全程。前面提到，310研究中，双艾组ORR达25.4%（RECIST 1.1标准），如果按照mRECIST标准，则高达33.1%，意味着其中有相当比例的患者缩瘤降期后有望转化为可切除。
而对于可切除患者，双艾方案新辅助治疗有望提高病理学完全缓解（pCR）率和R0切除率，改善远期生存。江苏省人民医院、中国工程院王学浩院士团队于2021 ASCO中已率先报告了一项Ⅱ期研究结果，18例完成新辅助治疗的患者中17例成功手术。国际上还有多项免疫联合新辅助治疗的Ⅱ期研究在进行中，尚未公布数据。本中心有幸参与了复旦大学附属中山医院周俭教授牵头的双艾方案用于中晚期肝癌新辅助治疗的多中心临床研究，正在开展中。
此外，双艾组合用于肝癌术后高危患者辅助治疗也已有小样本临床研究报道，初露锋芒；复旦大学附属中山医院、中国科学院樊嘉院士牵头的国内多中心Ⅲ期RCT正在积极进行中，本中心也参与其中，希望该研究能取得成功、为辅助治疗带来标准方案。
本人有幸参与了国家卫生健康委员会2017、2019和2022年版《原发性肝癌诊疗规范/指南》的制定，并执笔撰写了2020和2022年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》术后辅助治疗章节。目前国内外尚无广泛公认的辅助治疗标准方案，仅个别指南对肝动脉化疗栓塞（TACE）、抗HBV治疗有所推荐。《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》中，我们特别提到：以免疫治疗为基础的系统治疗用于肝癌术后复发转移的预防正在临床探索中。期待并相信双艾组合在新辅助治疗、转化治疗、辅助治疗中充分释放潜力，发挥更大价值。
荚卫东教授：310研究堪称中国“智”造的典范，研究药物卡瑞利珠单抗和阿帕替尼均由民族企业恒瑞医药自主原研，Global Leading PI由中国专家担当。研究的突破性成功充分体现了中国专家对如此大型的全球多中心临床研究的强大把控能力，也反映了中国肝癌临床研究整体水平的高速跃升，从早期的跟跑、并跑到如今的领跑，将有力夯实中国学者在国际领域的引领地位。
得益于国家政策改革的春风、“海归”顶尖研发人才的加入、民族药企资本及研发实力的强大和国际战略布局的成熟，中国创新药物研发从me-too、me-better向first-in-class升级转型已是大势所趋。恒瑞医药一直走在民族药企创新发展的尖端，携手中国学者不断在国际舞台上发出中国强音，310研究再创辉煌。
期待恒瑞医药继续引领中国新药研发“2.0时代”，造福于更多的中国患者乃至全球患者！返回搜狐，查看更多